王康宁医生的科普号

大概不会有什么人觉得“发烧”是好事，可事实上，“发烧”却是发布健康警报的“好帮手”。拿肿瘤病人来说，临床上几乎所有的患者都会有不同程度的发烧，以提醒疾病的发生。癌症病人之所以会发烧，主要是因为：一方面，癌细胞影响了人体调节体温的能力;另一方面，大部分病人会因肿瘤本身或接受治疗使得免疫力降低，常因感染引起发烧。此外，药物反应、自身免疫性疾病、肾上腺皮质激素分泌不足或癌症本身都可引起发烧。值得提醒的是，很多疾病都会有发烧的表现，即使是癌症的高危人群，也不必一发烧就胆战心惊，以为自己就是中了癌症的“招”。那么，癌症引起的发烧与普通的发烧如何区别呢?一是癌症引起的发烧，即使是高烧，有时也无特别的化验检查结果，而大多数疾病引起的发烧均伴有白细胞升高和血沉加快。二是癌症引起的发烧，患者不会觉得冷，而会觉得很热，体温一般在37.5℃~38℃之间。三是癌症引起发烧时，应用抗生素和抗过敏药物无明显作用，但应用抗癌药物后可退烧。四是在不少时候，癌症引起的发烧常为首发症状，其后才出现肿瘤增大。因此，如果持续一段时间不退烧，应及时到医院诊断鉴别，找出真正的病因。

作为胸部肿瘤内科医生，在患者初次确诊为晚期肺癌，无法进行手术切除，建议患者进行全身化疗的时候，经常会听到家属说：大夫，我们先回家休息休息，等体力恢复后再来化疗。我把这作为肺癌治疗伪命题系列的第一篇是因为这后果很可怕！一部分患者会因为回家休养而失去了治疗的时机。约70%初次诊断为肺癌的患者为中晚期，没有手术治疗的机会，然而，及时的治疗是亡羊补牢,但尤未晚也！体力状态好的患者，全身治疗是最佳的选择。晚期患者通过个体化的治疗，中位生存时间已经大大提高，有一半的患者可以生存4年甚至更长的时间。所以，肺癌也被看成是一种慢性病。医生会根据肺癌患者的病理类型、疾病分期、基因表达情况和体力状态，来选择最适合的全身治疗方案，这就是量体裁衣式的个体化治疗，这能最大程度的改善患者预后以及减轻治疗的毒性反应。晚期肺癌患者多因出现症状而到医院就诊，进而确诊。患者可能会有咳嗽、咯血、发热、食欲减退、消瘦、乏力、头晕、疼痛等等。而这些症状多是由肿瘤直接或间接导致的，肿瘤不控制，症状难有改善。未经规范治疗的休养，同时是对肿瘤的“休养”。肿瘤的治疗就像其他挑战性工作一样，风险与机会并存。毋庸置疑，化疗有多种不良反应，这是患者及家属顾虑所在。而在进行全身治疗尤其是化疗之前，医生会对患者的身体状况进行评分，根据血检结果对各重要脏器储备功能进行评估。合适的患者，才会建议进行化疗。化疗的不良反应是暂时的、阶段性的，而疾病进展带来的不适是进行性加重、致命性的。一部分患者在诊断时能接受化疗，而一段休养之后，症状加重，血检之后发现肝脏功能严重损害等等无法接受化疗；或者因中心性肺癌并阻塞性肺炎，持续高热严重消耗等等。他们本可能接受治疗而延长生命，就因为犹豫风险，而错失机会。这里我们不谈那些把这句话作为托辞而拒绝治疗的患者及家属，而要提醒的是那部分希望接受积极治疗的患者和家属：不要让患者因回家“调理”，而错失了治疗机会。本文系姚舒洋医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

食管是人体消化系统重要的组成部分,是将食物从口咽部传递至胃的长条形器官。食管癌的手术治疗往往需要作食管、胃的部分切除及重新连接。 手术后，由于胃的创伤、解剖位置的改变及迷走神经的损伤，患者正常的生理功能受到影响，往往出现餐后饱胀不适、返酸、恶心、呕吐等症状。同时，由于手术创伤而消耗了体内大量的蛋白质、脂肪等，术后往往会出现体重下降和营养不良，严重时可导致吻合口瘘等并发症。因此，食管癌手术后“怎么吃”非常重要。 食管癌术后到底怎么吃才科学合理呢？大体可分为以下四个阶段： 第一阶段：食管癌术后1-5天左右，此时患者处于手术的创伤愈合期，食管胃连接处尚未牢固，胃肠功能也还未完全恢复。这一阶段，医生会给予患者鼻饲饮食及静脉营养支持。患者处于“饿肚子”的状态。 第二阶段：食管癌术后5到7天左右，医生一般会安排患者进行碘水造影检查，检验吻合口状态及胃排空能力。若检查结果良好，患者即可经口进流质饮食，首先从少量温水逐步过渡到进食米汤、鱼汤等液态食物等。少食多餐，进食量可从每次几汤匙逐渐加量到每次100-200毫升，每天6-8次左右。 第三阶段：食管癌术后8天左右，患者大多可以进半流质饮食，如米粥，面条、馄饨、鸡蛋羹等，仍需遵循少食多餐的原则。若半流质饮食后患者无明显不适，状态良好，就可以安排出院了。出院后，一般再保持半流质饮食2周左右。进食后要进行适当的活动半小时左右，不能马上平卧，这样利于可预防、减轻返酸、呕吐等症状。 第四阶段：食管癌术后3周开始，患者可以慢慢向普通饮食过渡，仍需保持少食多餐一段时间。进食后可少量饮水，冲洗食管，清除食管内的食物残渣。睡觉时可垫高枕头，减少反酸症状。食物选择方面，应注意营养均衡，避免辛辣等有刺激性的食物，如辣椒、生葱、姜、蒜等，同时也要少吃熏烤及腌制食品。另外应格外当心，不要食用过热、过硬或粗糙的不易消化的食物，以免造成食管胃吻合处的损伤。 总之，术后饮食对食管癌患者来说是一件需要多加注意、精心安排的事。只有科学合理的饮食，讲究营养均衡与搭配，才能有助于术后生活质量的提高，机体免疫力的增强，从而预防肿瘤复发，延长患者的生命。本文系逄旭光医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

肺癌在所有癌症中发病率、死亡率均居首位，每年全球新增病例120万人，平均每30秒就有一人死于肺癌。多年来的研究表明，癌基因、抑癌基因、生长因子等基因的异常，在肺癌的发生、发展中起到相当重要的作用。目前，一些与细胞周期、血管形成以及肿瘤浸润和转移有关的作用机制业已阐明。这些发现为肺癌的预防和治疗提供了“靶点”，让实现“精确制导”成为了现实。肺癌的药物和方法从此诞生了一个新领域——肺癌靶向治疗。 肺癌有两种主要的类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌，包括肺腺癌、鳞癌和大细胞未分化癌等，约占所有肺癌病例80%。在非小细胞肺癌的治疗中，传统治疗方法有手术治疗、放疗和全身化疗三种。前两种属于局部治疗，即对癌变部位进行针对性的治疗；后一种则通过静脉注射、口服药物等手段将有效药物由血循环作用于全身。多年临床实践证明了传统治疗方法的疗效，但同时，较大毒副的作用和痛楚也让病患难以承受。 现代肿瘤治疗极大的丰富了肺癌的治疗手段，肺癌治疗的疗效已经有了长足的进步，晚期肺癌的生存率已较5年前有所提高，随着治疗有效率和生存率的提高，把肺癌看作一种‘慢性病’来治已经逐渐成为临床医师的理念。”靶向治疗的异军突起，已经颠覆了肺癌是绝症的传统观念。 靶向治疗是通过定向阻断癌细胞的增殖转移信号传导，破坏癌细胞的代谢，阻止肿瘤新生血管的生成，断绝癌细胞的血液和养分供给，从而抑制肿瘤的生长。药物通过肿瘤的靶点特异、只作用于肿瘤细胞，对正常细胞很少或不起作用，因此只会杀死肿瘤细胞而不伤害或很少伤害正常细胞。因此，对于那些不能耐受化疗、不愿意接受化疗的患者来说，无疑是非常好的选择。 不论是靶向治疗还是化疗，都是对患者进行全身治疗的手段，但是区别就在于，肺癌患者化疗时，药物进入体内，在杀伤肿瘤细胞的同时，由于选择性不高，正常细胞也有一定伤害；而靶向治疗则因为有特异性靶点，因此不会伤害正常细胞，可能引起的副作用就小。一般来说，有些患者会出现轻度腹泻和皮疹，个别的会有间质性肺炎。再加上靶向治疗药物起效一般很快，平均7—10天就可见到症状改善，患者的体质和生活质量很快能得到明显提高。 过去通常认为，靶向治疗药物，易瑞沙对东方人、女性、不吸烟者效果更好，但根据最新的研究发现，不同类型的人群对易瑞沙的用药并没有如此显著的差异，易瑞沙二线疗效与目前非小细胞肺癌的金标准化疗药物多西他赛相似，但安全性更好。而对于曾经接受过其他抗癌治疗而病情仍在恶化的晚期非小细胞肺癌患者，应用易瑞沙治疗可使约1/3坚持治疗的患者存活1年以上。 靶向治疗的出现，为更好、更长地延长患者生命提供了一种新选择。每天只要口服一粒药，患者不用住院，甚至有些病人还能重新返回工作岗位。可以说，肺癌靶向治疗是21世纪医药界贡献给人类的一个礼物，它具有更高的选择性和更小的副作用，正在成为肺癌治疗的新趋势。 目前，对癌症的研究已进入细胞和分子水平，所谓分子靶向治疗，就是以癌症发 生过程中的某个关键分子为目标，从而研究出针对这个分子的药物，达到抗肿瘤的目的。 因此，分子靶向治疗具有特异性高、对正常组织损伤小的特点，分子靶向治疗目前正在发 展和研究之中，已经上市的针对肺癌的分子靶向药物有： 1.易瑞沙（吉非替尼）/Iressa：吉非替尼是一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对肺癌有较好的疗 效。其在女性、腺癌、无吸烟史的亚裔病人中应用，可显著改善病人的预后。 2.特罗凯（厄洛替尼）Tarceva：Tarceva是一种有效的、可逆的、选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。对肺癌有 较好的疗效。 3.西妥昔单抗/C-225：西妥昔单抗是一种EGFR 的单克隆抗体。目前也被应用于肺癌的治 疗。 4.贝伐单抗/ Avastin：贝伐单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗 体。它能阻碍VEGF生物活性形式产生,进而抑制肿瘤血管生成。 5. 赛可瑞（CRIZALK/XALKORI，克唑替尼，crizotinib） 美国食品药品管理局批准克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC） 以上介绍的几种药物可以单独应用，也可以联合传统的化疗药物应用，一些临床试验 已证明了上述药物在肺癌治疗中的价值，更多的临床试验则正在进行中。这些药物的效果 以及它们如何与化疗药物搭配应用，还需要进一步研究。就目前取得的成果来看，分子靶向药物有着广阔的发展前景，必将在肿瘤治疗中发挥巨大的作用。靶向治疗是目前临床治疗肺癌的重要方法，很多肺癌患者都在服用靶向药物，尤其是针对基因检测为阳性的患者（EGFR 突变 ROS1突变 ALK突变 HER2突变 BRAF突变 KRAS突变），靶向药物的疗效比化疗治疗要显著许多，副作用比化疗要小很多。一定要先做基因检测（什么是基因检测，就是把患者的肿瘤组织、胸水标本或血标本，进行基因突变检测，检测有没有异常的突变基因，某些异常的突变基因是导致肿瘤发生发展，并促进其生长的内在因素），再用靶向药物，有了基因检测报告，才能有针对性的用药，除非没有机会取得病理标本（体质比较差的患者盲吃靶向药物。如果没有机会取得病理标本，还可以考虑采用液体活检的方式，做基因检测，液体活检主要是采用血液标本做基因检测。）有基因突变的基础上，选择靶向药物，肺癌靶向治疗的有效率一般在80-90%以上。二、常见的肺癌靶点突变，以及适用的药物1.EGFR突变 （最常见的突变是19，21外显子突变） 适用的药物包括 吉非替尼 厄洛替尼 奥希替尼等。2.ALK 突变适用药物包括克唑替尼、阿来替尼。克唑替尼的常见用法，每日两次，每次250mg。3.ROS1突变适用克唑替尼，克唑替尼的常见用法，每日两次，每次250mg。4. BRAF 600 突变，适用的药物：曲美替尼联合达拉非尼，达拉非尼，一般用法是每天2次，每次150mg，曲美替尼的一般用法是每天一次，每次2mg。5.KRAS G12C突变，适用的药物：Sorasasib（AMG510），Adagrasib（MRTX849）I/II期CodeBreaK100临床试验 (NCT03600883)。研究数据显示，在124例接受免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者中，sotorasib客观缓解率（ORR）达到36%，疾病控制率（DCR）为81%，中位缓解持续时间为10个月，58% 的患者缓解持续时间（DOR）≥6个月。三、服药流程：1.用药前复查血常规、肝肾功能，胸部CT，排除间质性肺炎和严重的肝肾功能损伤。2.用药2周后复查一次血常规和肝肾功能，防治靶向药物引起的血象异常，或者肝肾功能损伤。奥希替尼容易引起血小板下降，很多靶向药物会引起肝功能损伤。如果血小板降低，根据降低的程度决定要不要停药。如果肝功能损伤很严重可能需要停药，进行保肝治疗。如果ALT\AST上升不是特别高，可以不停靶向药物，联用保肝药物治疗。如果出现肝功能损害，后面还要定期复查肝功能。3.用药1个月后，建议复查一次胸部CT，防止间质性肺炎的发生。在用药期间，如果出现胸闷气急，要考虑是不是间质性肺炎，或者病情进展，胸腔积液或心包积液。4.用药的时间问题：如果是晚期肺癌，一般建议一直用药至，出现药物耐药（什么是药物耐药，就是出现转移或复发，或者新病灶）。四、那么靶向药物服用时有哪些注意事项呢？1、口服，每日固定时间服用，饭前或者饭后服用均可；如漏服本品一次，可以补服，但是距离下次服药时间间隔不可少于12小时；不可因漏服而一次加倍剂量服用药品。2、靶向药物的安全性很好，但是服药期间不建议服用西柚类水果和果汁，因为西柚类主要被肝脏细胞色素P450酶系统中CYP3A4酶代谢，大量研究表明它同时也能抑制CYP3A4酶的活性，从而影响药物的代谢。3、肝功能损伤，很多靶向药物会引起肝功能损伤，建议服用靶向药物1-2周后，检测肝肾功能，如果出现肝功能异常，需要同时应用保肝药物。但不要轻易停药，轻度的肝功能异常，通过保肝药物治疗一般可以控制，严重的肝功能异常，可能需要停药，具体需要咨询医生。建议服药期间，至少每个月复查肝功能一次。4、靶向药物的副作用很小，但是少量患者会出现皮疹、皮肤干燥等症状。如果出现轻度皮疹症状毋需担忧，可局部使用复方醋酸地塞米松软膏（皮炎平）、氢化可的松软膏（1%或2.5%）或氯林可霉素凝胶（10%）以及红霉素软膏。对皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部。皮疹 易瑞沙等药物可能会引起患者皮疹，特别是面部皮疹，类似青春痘，不用过于紧张，有些研究表明皮疹增多反而提示药物效果较好。5、少数患者会出现腹泻症状，常规处理方法：①进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体；②避免进对胃肠道有刺激性食物；③多休息；④用止泻药物，严重者用洛哌丁胺（易蒙停）。6、 药物相互作用： CYP3A4 酶抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米等）联用可能减少靶向药物的代谢，导致血药浓度的增加，此时需减少靶向药物的剂量以防止发生严重不良反应。而与CYP3A4 酶诱导剂联用（如地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平、异烟肼等）可能增加靶向药物的代谢，导致血药浓度降低，此时可适当增加靶向药物的剂量。因此服用靶向药物期间，如与上述药物联用，应予注意，药物剂量的增减需在医生指导下进行。口服其他药物时，尽量避免与靶向药物同时服用，推荐至少间隔2个小时以上的时间服用。7、有些特殊药物有些特殊反应，比如克唑替尼服用后，有些患者会出现视物模糊，视力下降的情况，多数患者症状会有所改善，继续服用药物，不至于影响视力。还有些少见患者会出现睫毛过度生长。8、间质性肺病小于6%的接受靶向治疗的患者有可能发生间质性肺病或肺纤维化，如果患者在靶向治疗中，逐步出现胸闷气急、或气短等症状，要警惕间质性肺炎的可能。用药第1-2个月后，建议复查一次CT，评估有无间质性改变。9、服用靶向药期间，每2-3个月需做CT复查，监测肺癌病情的变化。10、中药服药期间不建议也不反对服用中草药，但是中药材的服用可能加重肝脏的代谢负担，请知晓。11、慈善赠药因办理慈善需要，服药期间的发票、药盒、铝板都应妥善保管，部分患者可办理中华慈善总会的慈善赠药，具体事宜咨询慈善办理人。12、4+7带量采购注意每个省市的靶向药物价格不一样，报销政策不一样，特别是国家4+7带量采购优惠政策所在区域，有些靶向药物比其他省市医保后还要便宜。试点地区范围为北京、天津、上海、重庆和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安11个城市（下称4+7城市）五、要不要用印度版许多患者都有类似疑问，一般如果正版药物价格差异不大的话，还是推荐正版药物。六、靶向药物能活多久？这个因人而异，EGFR突变，第一代药物如果有效，平均12-18个月左右，能够控制，如果复发，40左右的患者有机会更换2-3代药物。少数患者可以持续2-4年，甚至终身有效。

情绪：食管癌根治术是创伤大，涉及多器官的手术，患者往往需要较长恢复时间，尤其是术前营养状况不佳的患者，所以很多患者会焦虑情绪，担心不能康复。因而术后保持开朗的良好心态，对及时康复以及依从后续的辅助治疗

随着生活水平逐渐提高，我们国人的健康意识越来越强，低剂量胸部CT体检的朋友越来越多，随之而来的是越来越多的肺部结节患者，门诊最常见问题就是：“医生，我这是良性的还是恶性的呀？”，下面简单的给大家介绍一

肺癌/磨玻璃结节术后是否要化疗，如何选择化疗方案？或者靶向治疗方案？上海市肺科医院胸外科谢冬一、肺癌或磨玻璃结节手术后是否要化疗，早期肺癌是否要化疗？在日常工作中，最常被患者问道的是，“谢医生，您好，我这个手术开好了，将来还要不要化疗”？肺磨玻璃结节80-90%是不需要化疗，或任何其他治疗，只需要观察随访。这个问题很容易回答，也很难回答。因为涉及的内容很多：这个问题取决于以下几个问题：1.首先，患者的手术是否是根治性的？如果，患者的手术是姑息性的，术中发现胸腔内有其他转移病灶，或者术中有残余病灶，或者，其他部位还有肿瘤，那么术后肯定要化疗。如果是根治性手术，是否化疗，需要看患者的肺癌分期以及病理报告。2.患者是早期，还是中晚期（1）如果是最早期的肺癌,原位腺癌，微浸润腺癌是不需要任何治疗的。如果是Ia期肺癌（这个如果看不懂，可以参考我的文章中肺癌分期的介绍），而且手术是根治性切除，原则上，手术后可以不要化疗。但如果患者比较年轻，而且是病理类型属于恶性程度较高者（腺鳞癌，肉瘤样癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌），或者病理提示细胞分化活跃，或者是分化差，或者病理提示肿瘤侵犯淋巴管、微血管，或者病理亚型提示微乳头类型，这些患者复发风险高，是否化疗，应该由患者的主刀医师权衡利弊，综合考虑。如果患者年纪较大，肺功能偏差，术后恢复差，或合并心脑血管并发症，最好不要化疗。（2）如果是Ib期肺癌化疗可能对患者有利，比较年轻，没有其他脏器功能严重损害的，可以考虑化疗。（3）如果是IIa期、IIb期、IIIa期或者IIIb期原则上，都应考虑化疗或靶向治疗，除非有肝肾功能衰竭或其他禁忌症。3.患者的年龄如果患者是75岁以上，一般不推荐应用化疗，如果是70-74岁左右，可以考虑单药化疗，选用副作用较为轻微的药物。4.患者术后的恢复情况以及合并症的情况如果患者术后恢复较好，应在术后3-5周左右，开始化疗；如果患者术后恢复差，术后存在支气管瘘或其他并发症，建议延缓化疗或取消化疗；如果术后2-3个月由于各种因素，仍无法化疗，再做化疗效果有限，不推荐化疗。5.肿瘤基因检测的结果：是否有EGFR敏感突变、ALK融合、或ROS1融合目前研究发现，如果患者有EGFR敏感突变或ALK融合，术后选用相应的靶向药物治疗作为靶向治疗，效果可能优于单纯化疗。6.患者自身基因检测的结果：某些患者自身基因的表达水平，可能会影响化疗药物的疗效，如果存在某些基因的表达，可能化疗的疗效不佳。比如，多药耐药基因(MDR1)及其编码P-糖蛋白(P-gp)表达增加，或者多药耐药相关蛋白(MRP)基因表达增加，或者谷胱甘肽解毒酶系统活性增强，或者细胞质耐药因子ERCC1，β-tubulinⅢ，RRM1表达改变，都可以导致化疗耐药，这些患者化疗后疗效有限，患者及医生应慎重考虑是否化疗。7.与化疗不良反应相关的基因检测的结果：某些基因可以提示患者化疗后发生不良反应的风险高低。比如，GSTP1,RECQ1,CDA，COX2等，可预测化疗后患者严重血液毒性或严重胃肠道毒性等不良反应的发生。如果化疗，这些患者发生严重骨髓抑制的风险较高。8.患者自身的意愿以及经济条件如果患者经济条件有限，早期肺癌患者可以放弃化疗，把钱节约用于其他提高生活质量，舒缓患者心情的方面（例如较为轻松的旅游），也不失为一种好的策略。二、如何选择化疗方案总体选择是第三代化疗药物（紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、诺维本或培美曲塞）+顺铂或卡铂的两药联合方案顺铂、卡铂都是非常经典的药物，总体差异不大。部分研究显示顺铂的疗效略优于卡铂，但顺铂的胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻）比卡铂严重；卡铂的肾功能损害小于顺铂，但卡铂的骨髓抑制作用（低白细胞血症，低血小板血症）比顺铂严重。紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用较强。吉西他滨的骨髓抑制还体现在血小板降低明显。培美曲塞的骨髓抑制以及胃肠道反应较小。主要考虑以下因素：（一）、肿瘤因素1.肿瘤的病理分型腺癌患者，优先选择紫杉醇、多西紫杉醇以及培美曲塞类药物鳞癌患者，优先选择紫杉醇、多西紫杉醇以及吉西他滨类药物2.肺癌的驱动基因如果存在EGFR突变、ALK融合基因、ROS1融合基因以及RET融合基因,则优先考虑靶向治疗。3.肺癌的化疗敏感性指标ERCC1 TS这些指标阳性，提示铂类药物化疗疗效有限4.肺癌的免疫指标PD-1PDL-1这些指标阳性，可以考虑使用肺癌免疫治疗。（二）、患者因素1.PS评分患者白天不睡觉的时候，是躺在床上时间长，还是下床活动时间长？如果是躺在床上时间长，那么体质比较差，一般不化疗。如果是躺在床上和下床活动的时间一样长，化疗可能会有好处，目前还存在争议。如果是因为腿脚疾病而导致的卧床不计入其中。2.是否合并严重重大并发症3.给药方式4.心脏、肝脏、肾脏功能如何如果心脏、肾脏功能不全，一般不选择顺铂方案，优先考虑卡铂。（三）、经济费用因素以及患者的意愿三、实战篇病例1患者，男性，65岁，左肺上叶鳞癌术后pT2N1M0-IIb期，术后恢复好。既往有糖尿病以及糖尿病肾病病史。方案选择：吉西他滨+卡铂选择理由：吉西他滨对于鳞癌效果较好，顺铂对于肾脏负担较重，患者有肾脏病史，故选择卡铂病例2患者，女性，52岁，右肺上叶腺癌pT2N0M0-IB期，术后恢复好。既往无合并症方案选择：多西他赛+顺铂或培美曲塞+顺铂选择理由：多西他赛以及培美曲塞对于腺癌类型效果较好。病例3患者，男性，42岁，右肺下叶腺癌pT3N2M0-IIIA期，术后恢复好，术中发现N2多站融合，无法根治性切除，既往无并发症。基因检测：EGFR突变阳性方案选择：EGFR-TKI(易瑞沙或特罗凯)选择理由：姑息性手术后，残留病灶的治疗，存在EGFR突变的情况下，一线考虑靶向治疗。病例4患者，男，64岁，右肺下叶鳞癌pT3N0M0根治性切除术后，无并发症，体质较好，经济困难。方案选择：诺维本+顺铂选择理由：同类药物中，诺维本的价格较便宜，但使用方法需要患者多次入院。病例5患者，男，52岁左肺上叶鳞癌术后化疗4次后局部复发，体质差，无法耐受再次手术，ps评分=2，EGFR、ALK、ROS1阴性,PD-L1染色阳性方案选择：免疫治疗选择理由：耐药鳞癌的二线治疗可考虑免疫治疗四、最后，谢冬医生那么博学，去哪里能找他看病呢？元芳，谢冬医生每周二、周五下午专家门诊上海市杨浦区政民路507号(靠近五角场)上海市肺科医院门诊4楼。本文系谢冬医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

从规范化到精准化：胃癌手术治疗的发展季加孚 季鑫 步召德根据2012年GLOBOCAN的统计资料，在全球范围内，胃癌每年新发病例约95.2万例，每年因胃癌死亡人数约72.3万人。胃癌的全球发病率居恶性肿瘤第5位[1]。约70%的患者在发展中国家，1/2的患者集中在东亚地区，韩国是全球胃癌发病率最高的国家，其次是蒙古、日本和中国；我国胃癌发病率居恶性肿瘤的第3位，死亡率居第3位[2]，每年新发胃癌病例约40万例，每年因胃癌死亡人数约32万人[3]。通过几十年的不懈努力，胃癌的治疗效果已经有了明显改善，尤其在外科手术治疗方面有了很大进步。目前，对于胃癌手术方式和切除范围外科医师已经逐渐达成共识，胃癌根治手术已经实现规范化和精准化；另一方面，随着能量外科器械的发展和微创手术系统的进步，腹腔镜、达芬奇机器人手术系统也应用于临床。与此同时，围手术期的化疗、放疗及靶向治疗使胃癌患者的预后得到改善。近期，胃癌分子生物学方面的进展(如新一代测序手段的成熟)也为我们打开了胃癌精准医疗的大门。胃癌的治疗已经向规范化和个体化迈进。一、胃癌的手术治疗手术治疗是胃癌根治的基石，也是实现根治的唯一方式。随着外科医师经验的不断积累和医疗器械的不断发展，外科治疗胃癌的手段也逐渐多样化。关于淋巴结清扫范围、手术切除范围等方面的争论，也随着临床研究结果的发布，在全球范围内逐渐达成了共识。1．淋巴结清扫范围的变革：日本胃癌协会基于大样本的回顾性分析，率先定义了胃癌的3站淋巴结[4]，并根据术中淋巴结清扫范围的不同，定义了D1、D2、D3等手术名称。2011年，日本胃癌协会更新了胃癌根治术的淋巴结清扫范围，从根据肿瘤位置改为根据胃切除范围确定淋巴结清扫范围[5,6]，以使其在实际临床工作中使用起来更加便捷。亚洲国家一直推崇进展期胃癌应接受D2淋巴结清扫。2006年Lancet Oncol报道了一项对比D1和D2淋巴结清扫效果的随机对照研究，结果显示，进展期胃癌患者行D2和D1淋巴结清扫术后5年生存率分别为59.5%和53.6%(P＝0.041)，进展期胃癌行D2淋巴结清扫可以获得生存受益[7]。另一方面，对于D2＋淋巴结清扫手术，日本JCOG9501研究对比了D2淋巴结清扫和D2联合腹主动脉旁淋巴结清扫对进展期胃癌的治疗效果，结果显示，患者术后并发症发生率分别为20.9%和28.1%(P＝0.07)，5年生存率分别为69.2%和70.3%(P＝0.85)[8]。由此可见，超过D2的更大范围淋巴结清扫不会改善患者的5年生存情况。与此相对，西方国家对进展期胃癌多行D0或D1淋巴结清扫，较少行D2淋巴结清扫。原因在于，英国MRC研究[9,10]和荷兰DGCT研究[11]的结果均不支持D2淋巴结清扫较D1可以改善胃癌患者的预后。不仅如此，这两项研究的结果还显示，D2淋巴结清扫术后病死率为10%～13%，并发症发生率为43%～46%，这使得外科医师在选择D2淋巴结清扫时存在较大顾虑。但荷兰DGCT研究的15年随访结果显示，D2淋巴结清扫患者局部复发率和肿瘤相关病死率低于D1淋巴结清扫患者[12]；来自西班牙和意大利的相关临床研究结果显示，进展期胃癌行D2淋巴结清扫术不会增加围手术期风险，还可提高患者的5年生存率[13,14]。因此，随着循证医学证据的不断积累，全球的学者已经逐渐达成共识：进展期胃癌应该行D2淋巴结清扫术，并推荐患者在专科医院、规模较大的肿瘤中心接受手术治疗。2．联合器官切除的争论：以往进展期胃上部癌行D2淋巴结清扫、全胃切除术时，为了完整地清扫脾门和胰腺上缘淋巴结，均行胰腺和脾脏切除。但胰体尾和脾脏的切除增加了手术风险，使术后胰瘘和腹腔脓肿的发生率升高。Maruyama等[15]发现，保留胰腺的全胃切除较联合胰体尾切除术术后并发症发生率(19.6%比39.4%)和病死率(0.3%比0.9%)低；5年生存率方面，Ⅱ期患者分别为70.5%和54.5%，Ⅲ期患者分别为54.1%和36.7%。他们认为，对于进展期胃上部癌，行全胃切除D2淋巴结清扫时不需要常规行胰体尾切除，这样既可以降低手术风险，还能提高患者的5年生存率。联合脾切除的可行性已经被证实[16]。但目前已有的证据显示，联合切除脾脏的全胃切除术术后并发症发生率较高，患者的预后无明显改善[17,18,19,20]。而备受关注的日本JCOG0110研究的初步结果显示，联合脾脏切除的全胃切除术手术风险升高，但患者的生存情况并未得到明显改善[21]。现有的证据显示，进展期胃上部癌脾门淋巴结转移率为9.8%～15.4%[22,23,24]。我们认为，进展期胃上部癌手术治疗行D2淋巴结清扫时，可以不进行预防性胰体尾切除和脾脏切除。在不联合器官切除的情况下，进行充分的第10、11组淋巴结清扫在技术上是可以实现的。但需要注意的是，如果肿瘤直接侵犯了脾脏或胰腺，或有明显肿大或融合淋巴结，保留脾脏、胰腺无法完整清扫时，就需要行联合器官切除；切不可为了保留器官，缩小淋巴结的清扫范围。3．微创手术的发展：胃癌的微创手术主要包括腹腔镜手术和达芬奇机器人系统手术等。腹腔镜手术具有其独特的优势，但考虑到进展期胃癌需要进行D2淋巴结清扫，手术难度大，操作较为复杂，目前腹腔镜手术仅应用于早期胃癌患者。韩国KLASS研究[25]和日本JCOG0912研究[26]通过大样本多中心随机对照临床试验比较了早期胃癌腹腔镜手术与开腹手术的疗效。KLASS研究的结果显示，对早期胃癌(T1N0M0、T1N1M0或T2N0M0)行远端胃癌根治术，腹腔镜手术和开腹手术的并发症发生率和病死率相似；但两组患者生存情况还没有结果。目前已有大样本多中心临床数据支持腹腔镜手术是治疗早期胃癌的安全、有效手段[27]。就腹腔镜治疗的适应证是否可以扩展到进展期胃癌，分别有韩国KLASS Ⅱ研究和我国CLASS研究两项多中心随机对照临床试验进行腹腔镜手术和开腹手术的比较。KLASS Ⅱ研究正在入组中，CLASS研究已经完成入组，进入随访阶段。这两项研究的结果令人期待。达芬奇机器人手术系统在2005年首次应用于胃癌治疗。达芬奇机器人手术系统具有清晰的三维视野、更加灵活的人工关节设计、自动滤除颤抖功能等，在进行复杂手术时，较腹腔镜手术具有很大优势。2013年的一项Meta分析比较了达芬奇机器人手术系统、腹腔镜手术、开腹手术治疗胃癌的效果，结果显示，两组并发症发生率和术后病死率相似，机器人手术出血量较少、住院时间短，但手术时间较长[28]。基于已有的证据，目前达芬奇机器人手术系统治疗胃癌的适应证与腹腔镜手术类似，仅限于早期胃癌[28,29]。机器人手术的高费用问题一直受到关注，如何平衡其优势和缺点，获得更好的经济学效益，仍值得我们思考。4．早期胃癌的缩小手术：随着筛查的普及，越来越多的胃癌患者在早期即获得诊断。早期胃癌的治疗效果远远好于进展期胃癌；因此，在保证治疗效果的同时，患者治疗后的生存质量也逐渐受到重视。早期胃癌尤其是黏膜内肿瘤的淋巴结转移率很低，较大范围的淋巴结清扫不但会增加手术风险，而且降低术后生活质量。因此，早期胃癌是否需要行淋巴结清扫甚至是D2淋巴结清扫，也开始受到关注。借鉴乳腺癌和黑色素瘤领域的前哨淋巴结概念，已有学者开展胃癌是否存在前哨淋巴结，是否可以通过检测前哨淋巴结来确定胃癌的淋巴结转移情况等方面的临床研究。尽管日本JCOG0302研究[30]因过高的假阴性率而终止，但另一项日本的二期临床研究结果初步证实了前哨淋巴结应用于胃癌的可行性[31]。韩国SENORITA研究是一项三期临床研究，通过术中内镜下在肿瘤周围注射99Tcm和吲哚氰绿使前哨淋巴结显影，确定淋巴结是否存在转移[32]。该研究的结果可以进一步确定前哨淋巴结技术是否可以用于胃癌治疗，从而使早期胃癌的手术切除更加合理、精确和个体化。二、胃癌精准医疗的开端手术是胃癌根治的基石，围手术期治疗的作用也同样很重要。遗憾的是，目前的围手术期化疗和放疗，仅能将5年生存率提高10%～20%[33,34,35,36,37]。这提示我们，只有部分患者可以从围手术期治疗中获益。如何将能够获益的患者筛选出来，避免不能获益的患者接受无效的治疗，成为胃癌个体化治疗和精准医疗[38]的目标。临床中长期使用的根据胃癌解剖位置和组织类型来分类的WHO分型和Lauren分型用于预测患者辅助化疗效果和预后的效力并不高。近年来采用的微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)检测，试图从基因表型的层面对胃癌进行分类。有研究结果显示，与结肠癌相似，具有MSI特性的胃癌患者预后较好，对氟尿嘧啶不敏感[39,40,41]。学者们也尝试了其他的胃癌分子分型方法。Tan等[42]报告根据基因表型将胃癌分为基因肠型和基因弥漫型，以预测患者预后和对于化疗的敏感性。近期，癌症基因组图谱研究网络通过全基因组测序，将胃癌分为4型[43]：第1型是EB病毒相关肿瘤，其特点是呈现重复PIK3CA突变、DNA高甲基化和PD-L1/2过表达；第2型表现为MSI高突变率和MLH1静默；第3型为基因稳定肿瘤，与组织学中的弥漫型、RHOA突变和CLDN18-ARHGAP融合有很强的相关性；第4型是染色体不稳定型，主要与组织学中的肠型、TP53突变和受体酪氨酸激酶扩增相关。另有学者将胃癌分为4种亚型：微卫星不稳定型、微卫星稳定且TP53变异型、微卫星稳定且无TP53变异型和微卫星稳定且上皮-间充质转分化型；认为最后一型患者发病年龄早，复发几率高，预后最差[44]。我们希望将来可以根据胃癌分型的不同，来研制不同种类的药物，抑或制定不同的治疗方案，实现胃癌治疗的个体化。三、展望目前，早期胃癌治疗的重点是在保障根治性的基础上尽量减少患者创伤，保留患者消化道功能。在此需求下，早期胃癌的内镜手术和腹腔镜手术将进一步得到发展。通过对患者临床特点、肿瘤生物学行为的深入分析，进一步筛选出不易出现淋巴结转移的患者，合理扩大内镜手术适应证。现有临床研究仍在探索腹腔镜手术和机器人手术在局部进展期胃癌中的适应证，距离临床规范化应用仍有一定距离。腹腔镜手术和机器人手术为胃癌手术的精准化提供了契机，视野放大、精细操作等优势使得手术操作的精准化成为可能。希望在不久的将来，通过准确的胃癌分子分型，精确预测患者的预后，并制定个体化治疗方案。规范性、个体化的手术治疗，联合放化疗、靶向治疗和免疫治疗，进一步提高胃癌的治疗效果，提高胃癌患者治愈率，使更多的胃癌患者获益。